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tabletas de lamivudina / zidovudina se indican en la terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver sección 4.2). 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. tabletas de lamivudina / zidovudina pueden administrarse con o sin alimentos. Para asegurar la administración de la dosis completa, el comprimido (s) deben tragarse sin aplastar. Para los pacientes que no pueden tragar las tabletas, los comprimidos pueden ser triturados y se añaden a una pequeña cantidad de alimento semisólido o líquido, todo lo cual debe tomarse inmediatamente (ver sección 5.2). Los adultos y adolescentes de al menos 30 kg: la dosis recomendada de lamivudina tabletas / zidovudina es de un comprimido dos veces al día. Los niños que pesen entre 21 kg y 30 kg: la dosis oral recomendada de lamivudina tabletas / Zidovudina es uno de medio comprimido por la mañana y un comprimido entero por la noche. Niños con un peso de 14 kg a 21 kg: la dosis oral recomendada de lamivudina tabletas / Zidovudina es uno de medio comprimido dos veces al día. El régimen de dosificación para pacientes pediátricos que pesan 14-30 kg se basa principalmente en modelos farmacocinéticos y apoyado por datos de estudios clínicos utilizando la lamivudina y zidovudina componentes individuales. Una sobreexposición farmacocinética de zidovudina puede ocurrir, por lo tanto, se justifica la estrecha vigilancia de la seguridad en estos pacientes. Si se produce la intolerancia gastrointestinal en pacientes que pesan 21-30 kg, un esquema de dosificación alternativo con un medio comprimido tres veces al día puede ser aplicado en un intento de mejorar la tolerancia. tabletas de lamivudina / zidovudina no se deben utilizar para los niños que pesan menos de 14 kg, ya que las dosis no se pueden ajustar apropiadamente para el peso del niño. En estos pacientes, lamivudina y zidovudina se deben tomar como formulaciones separadas de acuerdo con las recomendaciones de dosis prescritas para estos productos. Para estos pacientes y para los pacientes, que son incapaces de tragar comprimidos, soluciones orales de lamivudina y zidovudina están disponibles. Para situaciones en las que la interrupción del tratamiento con uno de los principios activos de Lamivudina / Zidovudina tabletas, o reducción de la dosis es necesaria preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina están disponibles en tabletas / cápsulas y solución oral. Insuficiencia renal: Las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal debido a una disminución del aclaramiento. Así que, como ajuste de la dosis de éstos pueda ser necesaria, se recomienda que las preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina pueden administrar a pacientes con función renal disminuida (aclaramiento de creatinina ≤50 ml / min). Los médicos deben consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. Insuficiencia hepática: Los pocos datos en pacientes con cirrosis sugieren que la acumulación de zidovudina puede ocurrir en pacientes con insuficiencia hepática debido a la disminución de la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con moderada a severa insuficiencia hepática muestran que la farmacocinética de lamivudina no se ven afectados de manera significativa por la disfunción hepática. Sin embargo, como los ajustes de dosis de zidovudina pueden ser necesarios, se recomienda que las preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina pueden administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave. Los médicos deben consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. ajuste de la dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas: ajuste de la dosis de zidovudina puede ser necesario si el nivel de hemoglobina es inferior a 9 g / dl o 5,59 mmol / L o el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10 9 / l (ver secciones 4.3 y 4.4) . Como ajustar la dosis de lamivudina tabletas / Zidovudina no es posible, se deben utilizar preparaciones separadas de zidovudina y lamivudina. Los médicos deben consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. Dosis en ancianos: No se dispone de datos específicos, sin embargo se recomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociadas a la edad, como la disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos. Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Zidovudina está contraindicada en pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (& lt; 0,75 x 10 9 / l), o los niveles de hemoglobina anormalmente bajos (& lt; 7,5 g / dl o 4,65 mmol / l). Por lo tanto, los comprimidos Lamivudina / Zidovudina están contraindicados en estos pacientes (ver sección 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Las advertencias y precauciones pertinentes tanto a lamivudina y zidovudina especiales se incluyen en esta sección. No hay advertencias y precauciones adicionales relativas a la combinación. Se recomienda que las preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina se deben administrar en caso de que sea necesario un ajuste de dosis (ver sección 4.2). En estos casos, el médico deberá consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. El uso concomitante de estavudina con zidovudina debe evitarse (ver sección 4.5). Infecciones oportunistas: Los pacientes que recibieron tabletas de lamivudina / zidovudina o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de la infección por VIH. La transmisión del VIH: Los pacientes deben ser advertidos de que la terapia antirretroviral actual, incluyendo Lamivudina / Zidovudina tabletas, no se ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otros por contacto sexual o contaminación con sangre. precauciones apropiadas deben seguir tomando. Reacciones adversas hematológicas: anemia, neutropenia y leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia) se puede esperar que ocurra en pacientes que reciben zidovudina. Estos hechos se produjeron más frecuentemente a las dosis más elevadas de zidovudina (1200-1500 mg / día) y en pacientes con pobre reserva de médula ósea antes del tratamiento, sobre todo con la enfermedad por VIH avanzada. Por lo tanto, los parámetros hematológicos se controlarán cuidadosamente (ver sección 4.3) en los pacientes que recibieron tabletas de lamivudina / zidovudina. Estos efectos hematológicos no se observan generalmente antes de la terapia de cuatro a seis semanas. Para los pacientes con enfermedad sintomática por VIH avanzada, en general se recomienda que se realicen pruebas sanguíneas al menos cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y al menos mensualmente después. En los pacientes con enfermedad por VIH inicial reacciones adversas hematológicas son poco frecuentes. Dependiendo de la condición general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menos frecuencia, por ejemplo cada uno a tres meses. Además ajustar la dosis de zidovudina puede ser necesaria si la anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con tabletas de lamivudina / zidovudina, o en pacientes con pre-existente compromiso de la médula ósea, por ejemplo, hemoglobina & lt; 9 g / dl (5,59 mmol / l) o el recuento de neutrófilos & lt; 1,0 x 10 9 / l (ver sección 4.2). Como ajustar la dosis de lamivudina tabletas / Zidovudina no es posible se deben utilizar preparaciones separadas de zidovudina y lamivudina. Los médicos deben consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. Pancreatitis: Los casos de pancreatitis Raramente se han producido en los pacientes tratados con lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no está claro si estos casos se debe al tratamiento antirretroviral oa la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con comprimidos Lamivudina / Zidovudina debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis. La acidosis láctica: la acidosis láctica generalmente asociada con esteatosis hepática y hepatomegalia se ha reportado con el uso de análogos de nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal) malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (rápida y / o de la respiración profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal. La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento. El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si hay hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica / láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas. Se debe tener precaución cuando se administren análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todo mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo. Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados de cerca. La disfunción mitocondrial: nucleósidos y análogos de nucleótidos se han demostrado in vitro e in vivo para provocar un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y / o post-parto a análogos de nucleósidos. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos son a menudo transitorios. Algunos trastornos neurológicos de aparición tardía se han reportado (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes es actualmente desconocido. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósidos y nucleótidos, incluso los niños VIH negativo, debe tener clínica y de laboratorio de seguimiento y debe ser investigada una posible disfunción mitocondrial en caso de signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH. Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos eventos actualmente se desconocen. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Una conexión entre lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa (IP) y la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) ha formulado la hipótesis. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se debe considerar que los niveles de lípidos en suero en ayunas y la glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8). Síndrome de Reconstitución Inmune: En pacientes con deficiencia inmune grave infectados por el VIH en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos pueden surgir y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral. Ejemplos importantes son la retinitis por citomegalovirus, generalizadas y / o infecciones micobacterianas, y la neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes conocida como neumonía por Pneumocystis carinii). Cualquier síntoma inflamatorio deben ser evaluados y cuando se considere necesario el tratamiento. También se han reportado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) que se producen en el contexto de reactivación inmunitaria; sin embargo, el tiempo informado de aparición es más variable y estos eventos puede ocurrir muchos meses después de la iniciación del tratamiento. enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y el VHB, información adicional relacionada con el uso de lamivudina en el tratamiento de la infección por hepatitis B está disponible en la información de prescripción individual de lamivudina. La seguridad y la eficacia de la zidovudina no ha sido establecida en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte también la información relevante del producto para estos medicamentos. Si comprimidos Lamivudina / Zidovudina se interrumpieron en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B, el seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y los marcadores de la replicación del VHB durante 4 meses se recomienda, como la retirada de lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados según la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, interrupción o suspensión del tratamiento debe ser considerado. Los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C: No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5). La osteonecrosis. Aunque la etiología se considera que es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, la inmunodepresión grave, índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y / o exposición a largo plazo a la terapia antirretroviral combinada (CARRO). Los pacientes deben ser advertidos de acudir al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. tabletas de lamivudina / zidovudina no deben tomarse con otros medicamentos que contengan productos de lamivudina o medicamentos que contengan emtricitabina. No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (ver sección 4.5). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Lamivudina / Zidovudina tabletas contiene lamivudina y zidovudina, por lo tanto, cualquiera de las interacciones identificadas para éstos individualmente, son relevantes para las tabletas de lamivudina / zidovudina. Los estudios clínicos han demostrado que hay interacciones significativas entre lamivudina y zidovudina no clínicamente. La zidovudina se metaboliza principalmente por enzimas UGT; co-administración de inductores o inhibidores de enzimas UGT podría modificar la exposición a zidovudina. Lamivudina se elimina por vía renal. la secreción renal activa de lamivudina en la orina está mediada por transportadores de cationes orgánicos (PTU); la administración conjunta de lamivudina con inhibidores de la PTU o fármacos nefrotóxicos puede aumentar la exposición a lamivudina. Lamivudina y zidovudina no son metabolizados significativamente por el citocromo P 450 enzimas (tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) y tampoco inhiben o inducen este sistema enzimático. Por lo tanto, hay poca posibilidad de interacción con inhibidores de la proteasa antirretrovirales, los no nucleósidos y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas P450. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La siguiente lista no debe considerarse exhaustiva, pero es representativa de las clases estudiadas. Drogas por área terapéutica cambio de la media geométrica (%) Zidovudina AUC ↑ 106% Abreviaturas: ↑ = Aumento; ↓ = disminuir; ↔ = ningún cambio significativo; AUC = área bajo la curva de concentración frente el tiempo; Cmax = concentración máxima observada; CL / F = aclaramiento oral aparente Exacerbación de anemia por ribavirina se ha informado cuando zidovudina forma parte del régimen utilizado para tratar el VIH, aunque el mecanismo exacto aún no se ha dilucidado. El uso concomitante de ribavirina con zidovudina no se recomienda debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar sustituir la zidovudina en un régimen de combinación de arte si éste ya está instaurado. Esto sería particularmente importante en pacientes con una historia conocida de anemia inducida por zidovudina. El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo sistémica pentamidina, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario el tratamiento concomitante con Lamivudina / Zidovudina tabletas y cualquiera de estos medicamentos a continuación, un cuidado especial debe ser tomado en monitorización de la función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, la dosis de uno o más agentes deben reducirse. Los datos limitados de ensayos clínicos no indican un aumento significativo del riesgo de reacciones adversas a la zidovudina con cotrimoxazol (véase la información anterior sobre interacciones relativas a la lamivudina y cotrimoxazol), pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir a dosis utilizadas en la prevención .. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo: Como regla general, cuando se decide utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, los datos de los animales, así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas deben estar tenido en cuenta. En el presente caso, el uso en mujeres embarazadas de zidovudina, con posterior tratamiento de los recién nacidos, se ha demostrado para reducir la tasa de transmisión materno-fetal del VIH. Una gran cantidad de datos sobre las mujeres embarazadas que toman lamivudina o zidovudina no indican toxicidad malformativa (más de 3000 los resultados de la primera exposición trimestre cada uno, de los cuales más de 2000 resultados correspondían a la exposición tanto a lamivudina y zidovudina). El riesgo de malformaciones en humanos es poco probable en base a la gran cantidad de datos mencionada. Los ingredientes activos de las tabletas de lamivudina / zidovudina pueden inhibir la replicación del ADN celular y zidovudina ha demostrado ser carcinógeno transplacentaria en un estudio en animales (ver sección 5.3). La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. Para los pacientes coinfectados con hepatitis que están siendo tratados con lamivudina los medicamentos que contienen tales como tabletas Lamivudina / Zidovudina y posteriormente quedar embarazada, se debe considerar la posibilidad de una recurrencia de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina. La disfunción mitocondrial: análogos de nucleósidos y nucleótidos se han demostrado in vitro e in vivo para provocar un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y / o post-parto a análogos de nucleósidos (ver sección 4.4). La lactancia materna: Tanto lamivudina y zidovudina se excretan en la leche materna en concentraciones similares a las encontradas en el suero. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Fertilidad: Ni la zidovudina ni la lamivudina han mostrado evidencia de deterioro de la fertilidad en estudios en ratas macho y hembra. No existen datos sobre su efecto sobre la fertilidad femenina humana. En los hombres zidovudina no se ha demostrado que afecta el recuento de espermatozoides, la morfología o motilidad. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas se han reportado durante el tratamiento de la enfermedad del VIH con lamivudina y zidovudina por separado o en combinación. Para muchos de estos eventos, no está claro si están relacionados a la lamivudina, zidovudina, la amplia gama de medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad del VIH, o como resultado del proceso de la enfermedad subyacente. Como Lamivudina / Zidovudina tabletas contiene lamivudina y zidovudina, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los compuestos se puede esperar. No hay evidencia de toxicidad añadido después de la administración concurrente de los dos compuestos. Los casos de acidosis láctica, a veces mortal, asociados normalmente con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, se han reportado con el uso de análogos de nucleósidos (ver sección 4.4). La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorso cervical (joroba de búfalo). La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver sección 4.4). En pacientes con deficiencia inmune grave infectados por el VIH en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticos pueden surgir. También se han reportado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) que se producen en el contexto de reactivación inmunitaria; Sin embargo, el tiempo hasta la aparición informado es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4). Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de esto es desconocido (ver sección 4.4). Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionados con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100 a & lt; 1/10), poco frecuentes (≥1 / 1000 a & lt; 1/100), raras (≥1 / 10.000 a & lt; 1/1000), muy raras (& lt; 1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. trastornos de los sistemas sanguíneos y linfáticos Poco frecuentes: neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia Muy raras: aplasia pura de células rojas Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza, insomnio Muy raras: neuropatía periférica (o parestesia) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: tos, síntomas nasales Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal o calambres, diarrea Raras: pancreatitis, se levanta en la amilasa sérica Poco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT) La piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: rash, alopecia Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: artralgia, trastornos musculares Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: fatiga, malestar general, fiebre El perfil de reacciones adversas parece similar para adultos y adolescentes. Las reacciones adversas más graves son la anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos hechos se produjeron con mayor frecuencia a dosis más altas (1200 a 1500 mg / día) y en pacientes con enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando hay poca reserva de médula ósea antes del tratamiento), y en particular en pacientes con recuentos de células CD4 inferior a 100 / mm3 (ver sección 4.4). La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y concentraciones séricas de vitamina B 12 fueron bajos al comenzar la terapia con zidovudina. Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionados con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100 a & lt; 1/10), poco frecuentes (≥1 / 1000 a & lt; 1/100), raras (≥1 / 10.000 a & lt; 1/1000), muy raras (& lt; 1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La sangre y del sistema linfático Común: anemia, neutropenia y leucopenia Poco frecuentes: trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia medular) Raras: aplasia pura de células rojas Muy raras: anemia aplásica Trastornos metabólicos y nutricionales Raras: acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, la anorexia Raras: Ansiedad y depresión Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Dolor de cabeza Raras: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la agudeza mental, convulsiones Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes: Náuseas Común. Vómitos, dolor abdominal y diarrea Raras: pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia. pancreatitis Común. los niveles sanguíneos elevados de enzimas hepáticas y bilirrubina Trastornos hepáticos tales como hepatomegalia severa con esteatosis: Raras La piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: Erupción cutánea y prurito Raras: Clavo y pigmentación de la piel, urticaria y sudoración Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Raras: Frecuencia urinaria del aparato reproductor y trastornos mamarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes. Fiebre, dolor generalizado y astenia Raras: escalofríos, dolor en el pecho y la gripe-como el síndrome Los datos disponibles de los dos estudios controlados con placebo y abiertos indican que la incidencia de náuseas y otros reportados con frecuencia eventos adversos clínicos disminuye constantemente con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con zidovudina. La notificación de sospechas de reacciones adversas Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del Esquema tarjeta amarilla: www. mhra. gov. uk/yellowcard Existe una experiencia limitada de sobredosis con lamivudina / zidovudina. No hay síntomas o signos específicos se han identificado después de una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina aparte de las enumeradas como reacciones adversas. No hubo fallecimientos, y todos los pacientes se recuperaron. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado para determinar la toxicidad (ver sección 4.8), y se aplica como tratamiento de apoyo si es necesario. Dado que lamivudina es dializable, hemodiálisis continua podría ser utilizado en el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de la zidovudina, pero mejorar la eliminación del metabolito glucurónido. Para más detalles médicos deben consultar la información de prescripción individual lamivudina y zidovudina. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones, código ATC: J05AR01 La lamivudina y zidovudina son análogos de nucleósidos que tienen actividad contra el VIH. Además, la lamivudina tiene actividad contra el virus de la hepatitis B (HBV). Ambos medicamentos son metabolizados intracelularmente a sus restos activos, lamivudina 5'-trifosfato (TP) y zidovudina 5'-TP respectivamente. Su principal mecanismo de acción son como interruptores de cadena de la transcripción inversa viral. Lamivudina-TP y zidovudina-TP tienen actividad inhibidora selectiva contra el VIH-1 y VIH-2 replicación in vitro; lamivudina también es activo frente a aislados clínicos resistentes a la zidovudina del VIH. La lamivudina en combinación con zidovudina muestra actividad sinérgica anti-VIH contra los aislados clínicos en el cultivo celular. VIH-1 la resistencia a la lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido M184V cerca del sitio activo de la transcriptasa inversa viral (RT). Esta variante surge tanto in vitro como en el VIH-1 en pacientes infectados tratados con terapia antirretroviral que contiene lamivudina. mutantes M184V presentan reducen considerablemente la susceptibilidad a la lamivudina y muestran disminución de la capacidad replicativa viral in vitro. Los estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren simultáneamente resistencia a la lamivudina. La relevancia clínica de estos hallazgos se mantiene, sin embargo, no está bien definido. Los datos in vitro tienden a sugerir que la continuación de lamivudina en régimen anti-retroviral a pesar del desarrollo de M184V puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente a través de la replicación viral deteriorado). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables en el campo. En cualquier caso, la iniciación del tratamiento con INTI debe preferirse siempre con el mantenimiento de la terapia con lamivudina. Por lo tanto, el mantenimiento del tratamiento con lamivudina pesar de la aparición de la mutación M184V sólo debe considerarse en los casos en que hay otros INTI activos están disponibles. La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de los inhibidores nucleósidos de agentes antirretrovirales. Zidovudina y estavudina mantienen su actividad antirretroviral contra el VIH resistente a la lamivudina-1. Abacavir mantiene su actividad antirretroviral contra el VIH-1 lamivudineresistant únicamente con la mutación M184V. El mutante TI M184V muestra a & lt; disminución de 4 veces en la sensibilidad a didanosina; la importancia clínica de estos hallazgos es desconocida. En las pruebas de sensibilidad in vitro no ha sido estandarizado y los resultados pueden variar de acuerdo con factores metodológicos. Lamivudine demuestra baja citotoxicidad de los linfocitos de sangre periférica, a líneas celulares de linfocitos y monocitos-macrófagos, y para una variedad de células progenitoras de médula ósea in vitro. La resistencia a análogos de timidina (de los que la zidovudina es uno) está bien caracterizado y es conferida por la acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a timidina análogos a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de análogos de timidina solo no causan alto nivel de resistencia cruzada a cualquiera de los otros nucleósidos, lo que permite el uso posterior de cualquiera de los otros inhibidores de la transcriptasa inversa aprobados. Dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples fármacos, el primero se caracteriza por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo que implica una mutación T69S más una inserción de par 6-base en la misma posición, resultado en la resistencia fenotípica a AZT, así como a la otra NRTIs aprobados. Cualquiera de estos dos patrones de mutaciones de resistencia multinucleoside limita severamente las opciones terapéuticas futuras. En los ensayos clínicos, la lamivudina en combinación con zidovudina se ha demostrado para reducir el VIH-1 de carga viral y aumentar el recuento de células CD4. los datos de punto final clínicos indican que la lamivudina en combinación con zidovudina, resulta en una reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. Lamivudina y zidovudina han sido ampliamente utilizados como componentes de la terapia antirretrovírica de combinación con otros agentes antirretrovirales de la misma clase (NRTI) o de diferentes clases (IP, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos). múltiples fármacos para el tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina ha demostrado ser eficaz en pacientes con antirretrovirales sin tratamiento previo, así como en pacientes que presentan virus con las mutaciones M184V. La evidencia de estudios clínicos muestran que la lamivudina más zidovudina retrasan la aparición de cepas resistentes a zidovudina en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo. Los sujetos que recibieron lamivudina y zidovudina con o sin terapias antirretrovirales concomitantes adicionales y que ya se presentan con el virus mutante M184V también experimentan un retraso en la aparición de mutaciones que confieren resistencia a la zidovudina y estavudina (Análogos de Timidina Las mutaciones; TAMs). La relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a lamivudina y zidovudina y la respuesta clínica a la lamivudina / zidovudina que contiene la terapia sigue siendo objeto de investigación. 5.2 Propiedades farmacocinéticas 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
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